胰腺导管腺癌（PDAC）是一种众所周知的难治性癌症，五年生存率仅为12%。大约一半的患者在最初诊断为PDAC时已出现转移。肝脏是最常受影响的转移部位，其次是肺和腹膜。然而，对于原发肿瘤与多器官转移灶之间的转录组异质性及其空间关系，目前缺乏深入的患者样本研究。

近期，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授和Anirban Maitra教授领导的合作团队在Nature在线发表题为《Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer 》的研究论文。研究团队收集13名胰腺导管腺癌（PDAC）的患者的55个冷冻组织样本（含原发肿瘤和转移灶），利用单细胞转录组和空间转录组学技术，为我们揭示了胰腺癌转移过程中肿瘤细胞和肿瘤微环境的复杂相互作用。

1. PDAC跨部位的转录组可塑性

使用10x Visium空间转录组学对来自13名PDAC患者的原发性PDAC肿瘤和相应转移部位的49个冷冻组织样本（包括13个原发PDAC肿瘤组织、16个肝脏转移灶LiM、6个肺部转移灶LuM、14个腹膜转移灶PerM）进行了分析。研究发现，原发肿瘤（Pri）和转移部位（LiM、LuM和PerM）存在显著的转录组差异。通过无监督层次聚类和UMAP分析，研究人员发现患者体内不同器官的癌细胞富含区域往往会聚集到一起，表明存在特定生态位的转录组影响。在部分患者中，原发肿瘤与腹膜转移灶的关系更为密切，而对于有三个转移部位的患者，肺转移灶的表达谱系与肝转移灶差异较大。这些结果表明，即使在同一患者体内，不同转移灶的转录组谱系也可能存在显著差异。

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图1 样本队列和PDAC恶性病灶从原发肿瘤到转移部位的转录组异质性的表征

2. PDAC转移灶中的克隆结构

研究人员使用SpatialInfer CNV比较了每个病例的原发性PDAC和多个转移部位，研究发现，在13例患者中，12例患者的肿瘤组织可识别出五种主要的克隆进化模式，包括原发肿瘤中多个克隆的分歧进化、不同部位以不同克隆为主导、原发肿瘤内克隆的平行或线性进化及特定部位的克隆扩增、同步肝转移灶内的发散进化模式以及原发肿瘤中CNV水平最高等。这些结果强调了原发性和转移性PDAC之间进化关系、特定器官的转移部位存在巨大的异质性和复杂性，这可能反映在临床观察到的治疗反应的复杂模式中。而且研究人员利用荧光原位杂交技术也进一步验证了CNV的存在及不同部位的克隆扩增模式。

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图2 系统发育克隆树揭示了PDAC的多样化进化模式

3. 肿瘤谱系状态的可塑性

研究人员使用来自前期验证过的标记物推断其相应的谱系状态，发现13名患者中有6名（患者1、2、3、5和7）在原发性PDAC和相应转移灶之间显示出相似的谱系状态组成，这表明在整个转移过程中主导的谱系状态得以维持；其中有7例转移部位相对于原发组织的主要癌细胞谱系状态发生了改变。而且不同器官转移灶的谱系状态存在明显差异，如肝转移灶中基底样状态占主导，肺转移灶中经典状态更常见。并且研究人员通过免疫荧光染色对小鼠模型的正交验证和跨物种分析，验证了人类胰腺导管腺癌（PDAC）中观察到的器官特异性转移灶的系态分化现象。

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图3 从原发性到转移性部位的谱系转换事件的检测，表明PDAC的谱系可塑性

4. 免疫景观和基质重塑

为了解读肿瘤微环境（TME）中的复杂结构，研究人员应用了iStar工具整合转录组数据和组织病理学来描绘基因表达和细胞类型分布的高分辨率空间模式。研究发现，在原发和转移肿瘤中，肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myCAFs）与基底样谱系状态共定位。进一步分析表明，myCAFs不仅在基底样肿瘤床区域富集，还显著分布于肿瘤旁区域，形成包裹癌灶的CAF带。相比之下，经典肿瘤床区域未表现出这种显著的myCAF共定位。这种空间配置可能与肿瘤的免疫抑制微环境有关。此外，研究人员还观察到，与基底样细胞状态相关的肿瘤区域中，CXCL12的表达与浆细胞的排斥有关，这可能削弱了局部的体液免疫反应。此外，肝脏和肺部转移灶的谱系状态差异影响了相关免疫和基质细胞标志物的表达。单细胞空间分析进一步证实了肿瘤床中浆细胞的排除，并揭示了CXCL12-CXCR4轴在浆细胞排除中的潜在作用.

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图4 利用超分辨率基因表达对不同肿瘤谱系状态和TME的比较分析

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图5 CosMx数据揭示了成纤维细胞和肿瘤细胞之间增强的共定位

文献通过空间多组学技术，首次系统地绘制了转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的高分辨率图谱，研究分析了13例患者的55个组织样本，包括原发肿瘤及肝、肺和腹膜转移灶，全面揭示了胰腺癌转移过程中的转录组异质性、克隆结构、细胞系状态的可塑性以及肿瘤微环境（TME）的复杂性。这些发现不仅增进了我们对胰腺癌生物学的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

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